Promising gene therapy delivers treatment directly to brain

Als Rylae-Ann Poulin ein Jahr alt war, krabbelte und stammelte sie nicht wie andere Kinder in ihrem Alter. Eine seltene genetische Erkrankung hinderte sie daran, ihren Kopf zu heben. Ihre Eltern hielten sie abwechselnd nachts wach, damit sie bequem atmen und schlafen konnte.

Dann, Monate später. Ärzte verabreichten seinem Gehirn direkt eine Gentherapie.

Heute geht der 4-Jährige spazieren, laufen, schwimmen, lesen und reiten.

Rylae-Ann, die mit ihrer Familie in Bangkok lebt, war eine der ersten, die von einer neuen Art der Gentherapie profitierte – der Angriff auf Krankheiten im Gehirn –, die laut Experten vielversprechend für die Behandlung vieler Hirnerkrankungen ist.

Seine Behandlung wurde kürzlich zur ersten hirnvermittelten Gentherapie, nachdem sie in Europa und Großbritannien für AADC-Mangel zugelassen wurde, eine Störung, die die Kommunikation von Zellen im Nervensystem beeinträchtigt. Der Arzneimittelhersteller PTC Therapeutics aus New Jersey plant, in diesem Jahr die US-Zulassung zu beantragen.

Inzwischen laufen nach Angaben der National Institutes of Health etwa 30 US-amerikanische Studien, in denen die Gentherapie des Gehirns für verschiedene Erkrankungen getestet wird. Eines unter der Leitung von Dr. Krystof Bankiewicz von der Ohio State University zielt ebenfalls auf AADC-Mangel ab. Andere testen Behandlungen für Krankheiten wie die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die Huntington-Krankheit.

Es bleiben Herausforderungen, insbesondere bei Krankheiten, die durch mehr als ein Gen verursacht werden. Wissenschaftler sagen jedoch, dass die Beweise für diesen Ansatz zunehmen und eine neue Grenze im Kampf gegen Erkrankungen eröffnen, die unser komplexestes und mysteriöses Organ betreffen.

„Uns stehen viele aufregende Zeiten bevor“, sagte Bankiewicz, ein Neurochirurg. “Wir sehen Durchbrüche.”

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Der dramatischste dieser Durchbrüche betrifft die Rylae-Ann-Krankheit, die durch Mutationen in einem Gen verursacht wird, das für ein Enzym benötigt wird, das dabei hilft, Neurotransmitter wie Dopamin und Serotonin, die chemischen Botenstoffe des Körpers, herzustellen. Die Einzelbehandlung liefert eine funktionelle Version des Gens.

Im Alter von etwa 3 Monaten bekam Rylae-Ann Anfälle, die ihre Eltern für Krämpfe hielten – ihre Augen rollten nach hinten und ihre Muskeln spannten sich an. Manchmal drang nach der Nahrungsaufnahme Flüssigkeit in seine Lungen ein und schickte ihn in die Notaufnahme. Die Ärzte dachten, sie hätte Epilepsie oder Zerebralparese.

Etwa zur gleichen Zeit schickte Weis Bruder ihm auf Facebook eine Nachricht über ein Kind in Taiwan mit AADC-Mangel. Die extrem seltene Krankheit betrifft weltweit rund 135 Kinder, viele davon hierzulande. Wei, die in Taiwan geboren wurde, und ihr Mann, Richard Poulin III, suchten dort einen Arzt auf, der Rylae-Ann die richtige Diagnose stellte. Sie erfuhren, dass sie sich für eine klinische Studie zur Gentherapie in Taiwan qualifizieren könnte.

Obwohl sie wegen einer Gehirnoperation nervös waren, erkannten sie, dass sie ohne sie wahrscheinlich nicht länger als 4 Jahre leben würde.

Rylae-Ann erhielt die Behandlung am 13. November 2019 im Alter von 18 Monaten – was ihre Eltern ihren „Tag der Wiedergeburt“ nannten. Die Ärzte brachten ihn in einer minimal-invasiven Operation mit einem dünnen Schlauch durch ein Loch in seinem Schädel. Ein harmloser Virus, der eine funktionierende Version des Gens enthält.

„Es wird in die Gehirnzellen eingeführt, und dann stellen die Gehirnzellen das (Neurotransmitter) Dopamin her“, sagte Stuart Peltz, CEO von PTC Therapeutics.

Vertreter des Unternehmens sagten, dass alle Patienten in ihren klinischen Studien motorische und kognitive Verbesserungen zeigten. Einige von ihnen, sagte Peltz, könnten schließlich stehen und gehen und sich im Laufe der Zeit weiter verbessern.

Bankiewicz sagte, dass die ungefähr 40 Patienten in der NIH-finanzierten Studie seines Teams ebenfalls signifikante Verbesserungen sahen. Sein chirurgischer Ansatz ist komplexer und liefert die Behandlung an einen anderen Teil des Gehirns. Es zielt auf relevante Schaltkreise im Gehirn ab, sagte Bankiewicz, wie das Pflanzen von Samen, die dazu führen, dass Efeu sprießt und sich ausbreitet.

“Es ist wirklich erstaunliche Arbeit”, sagte Jill Morris, Programmdirektorin am National Institute of Neurological Disorders and Stroke, das die Forschung mitfinanzierte. „Und er sah eine Menge Übereinstimmung zwischen den Patienten.“

Einer von ihnen ist Rian Rodriguez-Pena, 8, der mit seiner Familie in der Nähe von Toronto lebt. Rian erhielt 2019, kurz vor seinem 5. Geburtstag, eine Gentherapie. Zwei Monate später hob sie zum ersten Mal den Kopf. Sie fing schnell an, ihre Hände zu benutzen und nach Umarmungen zu greifen. Sieben Monate nach der Operation setzte sie sich selbstständig auf.

„Als die Welt mit COVID um uns herum zusammenbrach, feierten wir zu Hause, als wäre es die größte Party unseres Lebens, weil Rian so viele Meilensteine ​​​​zerschmettert hat, die so lange unmöglich waren“, sagte seine Mutter. , Shillan Rodriguez-Pena . “Es ist jetzt ein ganz anderes Leben.”

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Wissenschaftler sagen, dass es Herausforderungen zu bewältigen gilt, bevor dieser Ansatz für häufigere Gehirnerkrankungen zum Mainstream wird.

Beispielsweise ist der Zeitpunkt der Verarbeitung ein Problem. Im Allgemeinen ist es besser, früher im Leben zu sein, da Krankheiten im Laufe der Jahre eine Kaskade von Problemen verursachen können. Darüber hinaus sind Erkrankungen mit komplexeren Ursachen, wie die Alzheimer-Krankheit, schwieriger mit Gentherapie zu behandeln.

“Wenn Sie ein Gen reparieren, wissen Sie genau, wo das Ziel ist”, sagte Morris.

Ryan Gilbert, ein biomedizinischer Ingenieur am Rensselaer Polytechnic Institute in New York, sagte, dass es auch Probleme mit dem gentragenden Virus geben könnte, das möglicherweise blind genetische Informationen einfügen kann. Gilbert und andere Forscher arbeiten an anderen Verabreichungsmethoden, wie z. B. Boten-RNA – der Technologie, die in vielen COVID-19-Impfstoffen verwendet wird – um eine genetische Nutzlast an den Zellkern zu liefern.

Wissenschaftler erforschen auch Möglichkeiten, Gentherapie ohne die Gefahren einer Gehirnoperation ins Gehirn zu bringen. Dazu muss jedoch die Blut-Hirn-Schranke umgangen werden, eine inhärente Barriere, die verhindern soll, dass Viren und andere Keime, die möglicherweise im Blut zirkulieren, in das Gehirn gelangen.

Eine praktischere Hürde sind die Kosten. Die Kosten für Gentherapien, die hauptsächlich von Versicherern und Regierungen getragen werden, können in die Millionen gehen. Die einzigartige PTC-Therapie namens Upstaza kostet beispielsweise in Europa mehr als 3 Millionen US-Dollar.

Aber die Arzneimittelhersteller sagen, dass sie entschlossen sind, sicherzustellen, dass die Menschen die Behandlungen erhalten, die sie benötigen. Und die Forscher sind zuversichtlich, dass sie die verbleibenden wissenschaftlichen Hürden für diesen Ansatz überwinden können.

„Ich würde also sagen, dass die Gentherapie für viele Arten von Gehirnerkrankungen und -störungen eingesetzt werden kann“, sagte Gilbert. “In Zukunft werden Sie mehr Technologie sehen, die diese Art von Dingen erledigt.”

Die Familien von Rylae-Ann und Rian sagten, sie hoffen, dass andere Familien, die mit verheerenden genetischen Erkrankungen zu kämpfen haben, eines Tages die Veränderungen sehen werden, die sie gesehen haben. Beide Mädchen verbessern sich weiter. Rian spielt, isst allerlei Essen, lernt laufen und arbeitet an der Sprache. Rylae-Ann ist im Kindergarten, hat mit dem Ballettunterricht begonnen und liest auf Kindergartenniveau.

Als ihr Vater kommt, um sie abzuholen, „rennt sie auf mich zu … umarmt mich einfach und sagt: ‚Ich liebe dich, Dad.’ Er sagte: “Es fühlt sich wie ein normaler Tag an, und das ist alles, was wir uns als Eltern jemals gewünscht haben.”

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